PN-IV-P2-2.1-TE-2023-1169

Abstract

Context stiintific: Metastaza este principal cauza de deces in cancer si este nevoie de efort sustinut pentru a gestiona aceasta boala. Abilitatea innascuta a celulelor NK de a elimina celulele tumorale le-a facut cel mai bun candidat pentru imunoterapia cancerului, imunoterapiile bazate pe celulel NK fiind cercetate de ani. Dezvoltarea si progresia cancerului este influentata de relatia dintre tumora si sistemul imun al gazdei, o serie de mecanisme contribuind la suprimarea imunitatii celulare. Unul dintre cele mai importante mecanisme este producerea de citokine inhibitorii, cum ar fi TGF-β. Aceasta citokina poate afecta puternic activitatea celulelor NK, reducand capacitatea citotoxica si afectand activitatea antitumorala. Blocarea sau pierderea receptorului de tip 2 pentru TGF-β pe celulele NK poate restabili functia citotoxica.

Scop: Acest proiect isi propune sa dezvolte celule NK knockout pentru TGFR2 activate cu citokine cu activitate antitumorala imbunatatita pentru controlul progresiei cancerului si metastazei.

Celulele NK vor fi modificate genetic prin tehnologia CRISPR/Cas9 pentru eliminarea genelor TGFR2, ceea ce va oferi rezistenta la efectul inhibitor exercitat de TGF-β. Celulele NK knockout pentru TGFR2 vor fi activate cu un complex de citokine pentru a dobandi durabilitate si functii efectoare crescute. Celule NK modificate genetic vor fi validate pe modele murine de melanom.

OBIECTIVE și REZULTATE

Obiective

O1. Generarea de celule NK knockout pentru TGFBR2 care vor fi activate cu citokine

O2. Validarea in vitro a activității antitumorale îmbunătățite a celulelor NK knockout pentru TGFBR2 activate cu citokine

O3. Validarea celulelor NK knockout pentru TGFBR2 activate cu citokine ca un potențial candidat imunoterapeutic pentru terapia cancerului folosind modele de melanom de șoarece